Microbioma e cancro

Se ne continua a parlare, anche in relazione all’immunoterapia… ho deciso quindi di “rispolverare” il contenuto di una presentazione proiettata un paio di anni fa, così da avere una base di partenza per approfondire ulteriormente.

Il concetto del “microbioma umano” è stato suggerito da Joshua Lederberg (premio nobel medicina nel 1958) che ha coniato il termine “microbioma” per significare “la comunità ecologica di microrganismi commensali, simbiotici e patogeni con i quali – letteralmente – condividiamo il nostro corpo”.

Ciascuno di noi ospita una fiorente popolazione di microorganismi organizzati in comunità e situate ovunque nel nostro corpo: pelle, bocca, intestino… in quest’ottica, un essere umano è concepito come un “superorganismo” costituito da cellule umane e microbiche.

Sorprendentemente, le cellule che compongono il microbioma sono fino a 10 volte di più delle nostre: 100 trilioni contro 10 trilioni e in buona parte localizzati nell’apparato digerente e ovviamente ogni specie di microrganismo ha uno specifico genoma, per cui i soli geni del micriobioma intestinale sono oltre 3,3 milioni.

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La maggior parte dei batteri non provoca malattie, anzi i batteri che vivono in simbiosi con noi sono essenziali per il nostro benessere: i microbi digeriscono il cibo per generare nutrienti per le nostre cellule, sintetizzano vitamine, metabolizzano i farmaci e detossificano le molecole cancerogene, stimolano il rinnovo cellulare dell’intestino e attivano e supportano il sistema immunitario.

Il microbioma si modifica in funzione della dieta, dell’attività fisica, delle medicine assunte e sempre più studi correlano la biodiversità del microbioma a stati patologici quali obesità, patologie cardiovascolari, malattie autoimmuni, depressione, etc.

I microrganismi del microbioma umano possono essere batteri, funghi, protozoi, elminti e virus (tra cui anche batteriofagi, che infettano lo stesso microbioma). Molti di questi geni provengono da da organismi non ancora allevati in coltura, identificati od altrimenti caratterizzati.

Il progetto microbioma umano (The NIH Human Microbiome Project) è stato finanziato negli Stati Uniti con oltre 100M di dollari e si propone dunque di caratterizzare tutti questi geni di origine esterna come ovvia continuazione del progetto genoma umano.

I batteri sono ubiquitari, sono distribuiti in tutto il corpo: nelle due immagini che seguono i risultati dei batteri sequenziati con il progetto Human Microbiome Project: questi dati si riferiscono “solo” 500 nuovi genomi batterici di riferimento! In particolare i batteri presenti sulla pelle, anche in questo caso si può notare una ampissima variabilità tra le diverse sedi!

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Genome Res. 2009 Dec; 19(12): 2317–2323. doi:  10.1101/gr.096651.109

Ma come si passa dal microbioma all’oncobioma?

Si sa da tempo che HPV (Human papilloma virus) e Helicobacter Pylori causano, tra gli altri “effetti indesiderati”, anche tumori.

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1. Human papilloma virus (HPV): tumore alla cervice, tumori genitali in genere, implicato anche nei tumori testa/collo; 2. Helicobacter Pylori: Gastrite, Ulcera, Tumore allo Stomaco

Interessante questo articolo, ormai un pò datato… se avete suggerimenti su articoli più recenti indicateli!

Di seguito alcune tabelle esplicative estratte dal lavoro:

Evidenze di attività che promuovono lo sviluppo di tumori dipendenti dai batteri del microbiota in modelli umani:

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Meccanismi attraverso i quali i microbioti contribuiscono alla cancerogenesi:

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Nell’articolo sono poi suggeriti con immagini abbastanza chiare una serie di meccanismi che:

  • controllano le interazioni ospite-microbiota le quali disfunzioni sono implicate nello sviluppo di tumore
  • modulano la carcinogenesi (tramite infiammazione, danno del DNA o modifiche al metabolismo)
  • possono agire sui microbioti e quindi sullo sviluppo tumorale

La maggior parte degli studi si sono concentrati sull’oncobioma nei tumori colorettali ma anche altri settori sono estremamente interessanti: i tumori gastrointestinali (esofago, gastrico, epatobiliare, pancreatico) sono naturalmente i più “ovvi”.

Gli studi sono ulteriormente complicati dalla difficoltà di prelievo di campioni, in quanto sono richieste procedure molto invasive, per questo la maggior parte degli studi sono effettuati su pazienti che hanno già sviluppato un tumore piuttosto che su pazienti sani.

Non c’è però una evidenza diretta che questi microbi o i loro metaboliti causino direttamente lo sviluppo del tumore.

Infatti tutti i lavori si riferiscono all’associazione tra microbiomi più che dimostrare un rapporto causale tra microrganismi e cancro.

Sono necessari quindi ulteriori studi e – qualora il rapporto causale venisse dimostrato – possiamo ipotizzare che l’analisi del microbioma sarà inserito nello screening, nel trattamento e nella sorveglianza dei pazienti oncologici.

Tra gli articoli più recenti che suggeriscono alcuni studi trovo quest’ultimo particolarmente chiaro, anche in termini grafici:

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Trends in Cancer, September 2015, Vol. 1, No. 1 http://dx.doi.org/10.1016/j.trecan.2015.07.005
  1. Microbioti associati con tumore sono trasmessi in tomi con sistema immunitario umanizzato al fine di valutare l’interazione con il sistema immunitario e la loro capacità di causare tumore. Quali profili di microbioti causano tumore in topi con sistema immunitario umanizzato?
  2. Pazienti ad alto rischio o con una predisposizione genetica al cancro sono trattati con specifici microbioti (associati con soggetti che non sviluppano tumore) per ripristinare l’eubiosi. Questi pazienti si avvicinano più alla “popolazione sana” o al controllo non trattato con microbioti?
  3. I microbioti di pazienti con tumore vengono screenati per geni o molecole conosciuti come cancerogeni. I geni o molecole candidati sono in grado di causare tumore nei topi?
  4. I microbioti di pazienti con tumore sono analizzati prima e dopo un trattamento anti-tumorale per valutare se viene ripristinata l’eubiosi. L’eventuale ricomparsa di disbiosi è associata con la ricorrenza di cancro?
  5. Analizzare il microbioma di soggetti sani in maniera prospettica. L’eventuale comparsa di lesioni tumorali è correlata ad una modifica del microbioma?
  6. Il microbioma di soggetti sani è valutato in diversi organi e fluidi biologici. I fluidi biologici di un organo / settore specifico possono “trasportare” i microrganismi?

Ci sono ancora molte domande senza risposta, ad esempio:

  • L’acquisizione di microrganismi con potenziale cancerogeno in tenera età ha effetti con lo sviluppo di tumore in seguito?
  • Quanto tempo intercorre tra la colonizzazione e lo sviluppo di cancro?
  • L’attività cancerogena di particolari microrganismi è attivata dalla semplice colonizzazione dell’organismo o è necessario un secondo “colpo” dovuto a fattori esterni (dieta, inquinamento, infiammazione cronica)?
  • Geni o molecole cancerogene derivati dai microrganismi possono essere riscontrati in campioni umani (feci, urina, saliva)? Se si, correlano con la presenza di cancro, stadio di malattia o risposta alla chemioterapia?

Ma di carne al fuoco ce ne è molta e ci saranno molte novità nei prossimi mesi!

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