ovvero, come la corsa scientifica per combattere il SARS-COV-2 avrà – nel medio termine – ripercussioni positive sulla ricerca contro il cancro
Nel breve termine sappiamo (suggerisco di leggere ancora qualche riga a coloro che cercano delle “prove”) che la pandemia COVID-19 non ha avuto un effetto positivo sui malati di cancro: per lunghi (interminabili) mesi sono passati in secondo piano subendo ritardi nelle diagnosi, mancato accesso alle cure e, infine ma non meno importante, sono tra i pazienti in cui l’infezione da SARS-COV-2 può risultare più letale.
Per quanto riguarda gli articoli scientifici ci si è (comprensibilmente) focalizzati sugli effetti negativi a breve termine, ad esempio abbiamo dati robusti sulla riduzione delle diagnosi1 (con una riduzione media di oltre il 40% nel 2020 rispetto alla media 2018-2019 in Italia) e delle proiezioni molto preoccupanti sull’effetto che i ritardi diagnostici avranno sull’aumento della mortalità2 (fino al 20% in alcune tipologie tumorali a 5 anni in UK).
Oltre agli aspetti sopra citati vi è stato anche una riduzione degli investimenti in R&D legato ai tumori, laboratori di ricerca chiusi soprattutto nella prima fase della pandemia, etc.
Ovviamente però l’aspetto interessante è capire se – accanto a questo dramma – ci sono anche dei vantaggi: della serie, cerchiamo di vedere il bicchiere mezzo pieno.
A mio avviso però possiamo essere fiduciosi che, nel medio termine, l’attenzione (a tratti spasmodica) per le biotecnologie avrà effetti positivi (anche) sulla stessa categoria di malati.
Diversi mesi fa pensavo di approfondire la questione, ne ho accennato anche ad un evento per “addetti ai lavori”, ma ora che seleziono un pò di fonti mi accorgo che sono usciti proprio in questi ultimi mesi diversi articoli divulgativi in Italiano, tra i quali:
Gli articoli divulgativi devono essere per definizione ottimisti ed è anche giusto che si metta a fuoco la rivoluzione dei vaccini ad RNA, per i quali la tecnologia di base non era certo stata sviluppata in ottica di risposta ad una pandemia virale, piuttosto per combattere malattie non necessariamente virali, anzi (soprattutto) i tumori.
Capisco anche che focalizzarsi su quanto i vaccini ad RNA siano in realtà interessanti, in qualche modo già sperimentati e soprattutto con ulteriori ricadute positive per la salute pubblica, possa essere anche una scelta di informazione costruttiva: magari addirittura portare ad una maggiore accettazione della vaccinazione da parte di alcuni refrattari. Ricordo però che alcuni “blocchi mentali” non sono superabili semplicemente aumentando le informazioni a disposizione di chi ascolta (diceva qualcuno che non c’è peggior sordo di chi non vuol sentire).
Gli effetti di questa corsa nel combattere il SARS-COV-2 non sono però solo sul potenziale sviluppo di nuovi vaccini (primi tra tutti quelli ad RNA), ma anche una maggiore conoscenza del nostro sistema immunitario e, non ultimo, il miglioramento importante della diagnosi (con sviluppo rapidissimo di test molecolari – sia rapidi, implementando tecnologie potenzialmente rivoluzionarie come CRISPR, sia basati sul sequenziamento del genoma)
Almeno questi 3 punti (vaccini, sistema immunitario, diagnosi) sono estremamente collegati l’uno all’altro e ci consentono di essere ottimisti riguardo il futuro.
Nelle prossime righe affronteremo i primi due punti: vaccini e del sistema immunitario.
La questione “diagnosi” virale è una questione su cui la televisione e i giornali (per bocca di più o meno esperti) ci hanno ampiamente “bombardato” e che non credo sia il caso di affrontare in questa sede (poi chi avesse domande, dubbi, perplessità può contattarmi in privato).
VACCINI
Un pò di storia: i vaccini contro il cancro esistono già, precisamente vaccini contro virus che sono associati allo sviluppo di tumore. L’esempio più eclatante è quello del vaccino per HPV (Human Papilloma Virus). L’HPV è causa della maggior parte dei casi carcinoma squamoso del collo dell’utero (ne accennavo anche qualche articolo fa3, ma anche correlato a molti altri tipi di tumore sia del tratto genitale sia del “testa-collo”4.
Tumori ginecologici e testa collo, cosa c’entrano? Ricordo la celebre frase “a causa del cambiamento dei costumi” pronunciata con un sorriso sardonico dal compianto Francesco Autuori5 per introdurre il discorso a noi giovani studenti di biotecnologie di altri tempi.
Da anni (precisamente dal 2008)6 in Italia sono chiamate alla vaccinazione tutte le bambine a 12 anni di età, con indicazione successiva di vaccinazione di maschi e femmine fino ad oltre 20 anni (con variazione sulle preferenze sessuali degli individui oggetto di vaccinazione, anche qui non entro nei dettagli e nelle polemiche, di questo periodo siamo così attenti alla privacy).
Ma se i vaccini contro alcuni virus associati con lo sviluppo del cancro sono realtà, i vaccini ad RNA contro il cancro erano già in fase di sviluppo da diversi anni.
L’idea base del vaccino ad RNA è di iniettare una molecola di RNA che entra in contatto con il macchinario di traduzione all’interno della cellula e codifica una proteina che stimola il sistema immunitario.
Così facile? No, l’RNA è una molecola che libera si degrada molto facilmente e inoltre non può oltrepassare la membrana citoplasmatica. Pertanto sono state sviluppate delle membrane lipidiche che assolvono alla doppia funzione di protezione dell’RNA e di vettori per l’ingresso nelle cellule target. Il vantaggio è che – una volta messo a punto questo sistema – si possono apportare agevolmente modifiche all’RNA trasportato in maniera tale che possano essere tradotte proteine anche diverse,
Non si potrebbe inserire direttamente le proteine? Si beh, ci stanno provando. Ma produrre le proteine in laboratorio non è semplice, tanto vale farle produrre a chi le sa fare meglio: le (nostre) cellule.
Non si potrebbe inserire il DNA, che fa da stampo per RNA e quindi poi per le proteine? C’è chi ci prova ma ci sono diversi ostacoli anche tecnici, ad esempio il nucleo (che contiene il DNA) è molto più “protetto” dall’ingresso di materiale estraneo.
Ritornando quindi ai vaccini ad RNA tra le aziende più avanti nel settore oncologico vi è Moderna (dovrebbe dirvi qualcosa) che stava già collaborando con Merck per sviluppare un vaccino per le principali mutazioni di KRAS7. In sostanza l’idea è di “allenare” i linfociti T a riconoscere come “cattive” delle mutazioni che sono presenti in alcune tipologie di tumori: i linfociti T allenati quindi quando “vedono” le cellule che presentano quelle mutazioni (e quindi hanno una struttura 3D delle proteine di membrana diversa) le riconoscono come “cattive” e pertanto le attaccano.
Ma non vi è solo Moderna, ad esempio la pipeline di BioNTech (il vaccino Pfizer è frutto della collaborazione con loro) nel settore oncologico è incredibile, con decine di molecole in fase moderatamente avanzata.
Tra i tanti esempi possibili ho inserito proprio KRAS perché in pochi anni (dopo un lungo periodo di “stallo”) è diventato “improvvisamente” un target di trattamento8. Per farla facile fino ad oggi (e da oltre 10 anni) avere una mutazione in KRAS in un tumore metastatico (colon-retto) vuol dire non poter accedere ad alcune linee di treattamento innovative, semplicemente perché si è osservato che i pazienti che hanno alcune mutazioni in quel gene non beneficiano di questi trattamenti. Come accennavo però sempre più molecole che hanno come target mutazioni specifiche di KRAS stanno superando brillantemente studi clinici. In pratica: hai la mutazione X puoi avere il farmaco Y (la medicina personalizzata).
SISTEMA IMMUNITARIO
Ma ritorniamo ai vaccini e passiamo all’altro attore, il sistema immunitario: l’estrema importanza dell’equilibrio del sistema immunitario per la nostra salute è evidente, basti pensare che i disequilibri spaziano dalle immunodeficienze acquisite (per vie virali – vedi HIV – e non solo) alle malattie autoimmuni9.
Anche nella risposta al SARS-COV-2 abbiamo visto che il sistema immunitario può essere troppo debole e far girare il virus indisturbato oppure, paradossalmente10, scatenare una risposta iper-immune fatale (la risposta infiammatoria scatena una “tempesta di citochine” in un circolo vizioso che può portare rapidamente ad un punto di non ritorno).
Il sistema immunitario gioca un forte ruolo anche nella risposta ai tumori: buona parte delle cellule “strane” che si generano con una certa frequenza all’interno di ognuno di noi sono prontamente distrutte dal sistema immunitario, ma quelche volta, purtroppo per noi, sfuggono. E uno dei trucchi dei tumori è proprio quello di essere “freddi”, di non farsi riconoscere e quindi raggiungere ed attaccare dal sistema immunitario, anche quando questo viene stimolato11.
Normalmente pensiamo di stimolare il sistema immunitario con dei farmaci specifici, ma si potrebbe pensare che anche una infezione virale abbia un effetto simile e porti il sistema immunitario a riattivarsi e rispondere non solo all’evento scatenante ma anche ad un eventuale tumore. Interessantissimo questo case report, sempre in Italia, in cui un paziente con linfoma follicolare ha avuto una remissione completa in seguito (qui “in seguito” è va inteso al livello temporale, perché è una osservazione) ad infezione di SARS-COV-212.
Sottolineo che essendo un solo caso isolato è utile per far riflettere, per rilanciare alcune ricerche specifiche in tal senso, ma ovviamente non può essere considerata una informazione (o un approccio) generalizzabile.
Pertanto vinceremo un’altra battaglia (non la guerra) contro il cancro quando sapremo insegnare al sistema immunitario a raggiungere la zona del tumore e ad attaccarne le cellule e, “grazie” al SARS-COV2, in questi lunghi mesi abbiamo imparato moltissimo sul sistema immunitario, avendo la possibilità di studiare gli effetti del virus, dei farmaci antivirali e dei vaccini su una popolazione estremamente ampia (e quindi più che statisticamente rilevante).
In questi mesi (lunghi ma pur sempre mesi) abbiamo imparato che se si muovono ingenti risorse economiche e non ci sono blocchi regolatori (fermo restando la dovuta attenzione e la necessità di mantenere valido il principio di precauzione) si possono ottenere risultati straordinari in tempi straordinariamente ridotti.
Pertanto, se nei prossimi mesi/anni, saremo in grado di attivare una “migrazione” di tutto ciò che abbiamo imparato di nuovo dal COVID-19 al settore oncologico, la rivoluzione sarà non semplicemente probabile, ma inevitabile.
Bibliografia:
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7543252/pdf/aqaa177.pdf
- https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S1470-2045%2820%2930388-0
- https://acgt.it/2018/01/11/microbioma-e-cancro/
- https://www.airc.it/cancro/informazioni-tumori/corretta-informazione/serve-davvero-vaccino-lhpv
- http://bio.uniroma2.it/blog/2017/12/07/ciao-francesco/
- https://www.sigo.it/wp-content/uploads/2015/10/vaccinohpvquadris1.pdf
- https://www.modernatx.com/pipeline/therapeutic-areas/mrna-personalized-cancer-vaccines-and-immuno-oncology
- https://www.nature.com/articles/d41573-019-00195-5
- https://www.humanitas.it/malattie/malattie-autoimmuni/
- https://www.nationalgeographic.it/scienza/2020/05/coronavirus-come-reagisce-il-sistema-immunitario-e-come-calmare-la-tempesta
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30800125/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7913037/
ACGT 